Farmakokinetické rozdiely, klinický kontext a procesná expertíza MediPharm
Žalúdočná kyselina je už dlho uznávaná ako kľúčový faktor vo fyziológii hornej časti gastrointestinálneho traktu, pričom zohráva zásadnú úlohu pri trávení bielkovín, absorpcii minerálov a do určitej miery poskytuje prirodzenú obranu proti bakteriálnym infekciám. Nevhodné hladiny žalúdočnej kyseliny však spôsobujú niekoľko rozšírených patológií, vrátane gastroezofageálnej refluxnej choroby a peptických vredov, ktoré spôsobujú bolesť a utrpenie miliónom ľudí a ešte pred pár desaťročiami mohli byť život ohrozujúce, ak sa neliečili. Možnosti liečby boli vtedy však obmedzené. Napríklad pri peptických vredoch bola hlavnou liečbou aplikácia antacíd na neutralizáciu prebytočnej žalúdočnej kyseliny, ale to poskytovalo len dočasnú úľavu. Alternatívou bola operácia, ktorá však mohla mať vážne vedľajšie účinky. Farmakologická kontrola komplexného mechanizmu sekrécie žalúdočnej kyseliny bola preto dlho žiaduca.
V nasledujúcich desaťročiach sa farmakologické stratégie vyvíjali od jednoduchej neutralizácie kyseliny k inhibícii samotnej sekrécie kyseliny, najprv prostredníctvom antagonistov histamínových H₂-receptorov, ktoré znižovali produkciu kyseliny blokovaním aktivity parietálnych buniek stimulovanej histamínom, potom prostredníctvom objavenia a vývoja inhibítorov protónovej pumpy, ktoré poskytovali oveľa silnejšiu a dlhodobejšiu supresiu sekrécie žalúdočnej kyseliny. Omeprazol, hlavný liek tejto skupiny, sa ukázal ako výrazne lepší v porovnaní s predchádzajúcimi liečebnými režimami antagonistov H₂-receptorov u pacientov s
dvanástnikovými a žalúdočnými vredmi. Na základe týchto objavov bol omeprazol uvedený ako liečba prvej voľby pre spomínané ochorenia v Európe v roku 1988.
Esomeprazol, S-izomér omeprazolu, bol uvedený na trh spoločnosťou AstraZeneca v roku 2001 pod obchodným názvom Nexium, krátko pred vypršaním patentu omeprazolu.
Omeprazol obsahuje chirálny atóm síry v sulfoxidovej skupine, čo vedie k vzniku dvoch optických izomérov, R- a S-formy. Esomeprazol predstavuje opticky čistý S-enantiomér, ktorý bol vyvinutý s odôvodnením, že jeho farmakokinetický profil by mohol ponúknuť väčšiu klinickú konzistenciu medzi jednotlivcami. Chirálny prechod na esomeprazol bol dosiahnutý vyvinutím enantioselektívnej syntézy, ktorá priamo produkuje S-enantiomér, namiesto jeho oddeľovania z hotového racemátu.
Hoci oba enantioméry zdieľajú identický mechanizmus účinku, t.j. ireverzibilnú inhibíciu H⁺/K⁺-ATPázy v žalúdočných parietálnych bunkách, rozdiely vznikajú v ich hepatálnom metabolizme, najmä v ich afinite k cytochrómu P450 2C19 (CYP2C19).
CYP2C19 je zodpovedný za oxidatívny metabolizmus inhibítorov protónovej pumpy. Genetické variácie tohto enzýmu vedú k dvom odlišným fenotypom metabolizátorov, a to slabým a extenzívnym, čo spôsobuje variabilné plazmatické hladiny lieku. Esomeprazol vykazuje zníženú metabolickú clearance prostredníctvom CYP2C19 v porovnaní s jeho R-formou, čo vedie k vyššej systémovej biologickej dostupnosti, stabilnejším plazmatickým koncentráciám a niekedy k predĺženej supresii kyseliny. Tieto rozdiely boli hlavným farmakokinetickým odôvodnením pre formuláciu s jedným enantiométom.
Porovnávacie klinické údaje však ukazujú, že rozsah terapeutického zlepšenia zostáva väčšinou mierny. V praxi možno prechod z omeprazolu na esomeprazol vnímať skôr ako inkrementálnu optimalizáciu než ako prelomovú terapeutickú inováciu. Zatiaľ čo esomeprazol ponúka zníženú interindividuálnu farmakokinetickú variabilitu a potenciálne predvídateľnejšiu kontrolu kyseliny, obe zlúčeniny zostávajú terapeuticky porovnateľné pri použití vo farmakologicky ekvivalentných dávkach. V dôsledku toho sa vedecké odôvodnenie chirálneho prechodu opiera primárne o vylepšenie formulácie a farmakokinetickú stabilizáciu, skôr než o rozdiely vo farmakodynamike alebo klinickej účinnosti.
Prechod omeprazol-esomeprazol ilustruje, ako môže presná kontrola optimalizácie procesu viesť k zmysluplným, hoci niekedy len inkrementálnym zlepšeniam. Odbornosť spoločnosti MediPharm v oblasti GMP výroby, lyofilizácie a vývoja formulácií poskytuje ideálny základ pre výrobu formulácií na báze prazolov a podporu podobných inovačných projektov v spolupráci s priemyselnými partnermi.
Zdroje:
[1] Piñeiro, F.J. a Rogelio Alberto, F.A. (2022) ‚Prípadová štúdia chirálnej stratégie prechodu AstraZeneca z Omeprazolu na Esomeprazol‘, Generics and Biosimilars Initiative Journal, 11(2), s. 57–64. doi:10.5639/gabij.2022.1102.011.
[2] Olbe, L., Carlsson, E. a Lindberg, P. (2003) ‚Expedícia inhibítorov protónovej pumpy: Prípadové histórie omeprazolu a esomeprazolu‘, Nature Reviews Drug Discovery, 2(2), s. 132–139. doi:10.1038/nrd1010.